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免疫療法PD-1
PD-1免疫抑制作用機制

    PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體-1:是壹種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從雕亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。
 
    PD-1是通過解除腫瘤逃避免疫系統能力的新型免疫療法。癌細胞逃避摧毀的壹種方法,是通過在它的表面產生壹種稱為程序性死亡配體-1(PD-L1),這種PD-L1聯接到壹類免疫細胞T細胞的PD-1蛋白上。當PD-L1與PD-1聯接以後,T細胞就不能夠發現腫瘤和向免疫系統發出攻擊腫瘤的信號。該免疫療法的設計思路是,給予腫瘤患者針對PD-1或PD-L1的壹種抗體蛋白質,將使前兩種蛋白質不會聯接,T細胞的功能也不會關停—美國已經有抗PD-1藥物的臨床試驗,證實了這壹策略,證明這種機理治療癌癥的成效顯著。
 
    美國應用PD-1抑制劑,在非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎細胞癌患者中展開了不同期次和規模的試驗。這用PD-1的患者為接受1~5種治療後出現疾病進展的轉移性黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或腎癌等患者,部分病人腫瘤縮小,證明其總有效率為18%-28%。
 
    已經上市的PD-1抑制劑有哪些呢?
 
       Opdivo (nivolumab)

Opdivo (nivolumab)
 
適應癥:
肺癌(NSCLC)
惡性黑色素瘤
轉移性腎細胞癌(mRCC)
 
獲批日期:惡性黑色素瘤 2014年12月22日
NSCLC:2015年3月4日
mRCC:2015年11月23日
 
臨床數據:
 
肺癌
 
    末期非鱗狀上皮細胞NSCLC:試驗表明,相比於使用常規(多西他賽)化療的方案的患者來說,使用opdivo的患者死亡風險降低了27%,19%的患者出現腫瘤萎縮,並且半數患者在用藥後仍存活了12.2個月;
 
    末期鱗狀上皮細胞NSCLC:試驗表明,相比於使用常規(多西他賽)化療的方案的患者來說,使用opdivo的患者死亡風險降低了41%,半數患者在用藥後仍存活了9.2個月;
 
        Keytruda (pembrolizumab)

KEYTRUDA香港
 
適應癥:
肺癌(NSCLC)
惡性黑色素瘤
 
獲批日期:
惡性黑色素瘤: 2014年9月4日
NSCLC:2015年10月2日
 
臨床數據:
 
肺癌
 
    在針對NSCLC患者的臨床試驗中表明,使用keytruda治療獲得的總體應答率為41%
 
黑色素瘤
 
    未接受過Ipilimumab治療的黑色素瘤:每三周註射壹次Keytruda獲得的總體應答率(ORR)為33%;每兩周註射壹次keytruda獲得的總體應答率(ORR)為34%;
 
    既往使用過Ipilimumab難以治療的黑色素瘤:keytruda按每公斤體重使用劑量2mg/kg,每三周註射壹次獲得的總體應答率為21%;按每公斤體重使用劑量10mg/kg,每三周註射壹次獲得的總體應答率為25%。
 
        Atezolizumab(Tencentriq)  --  PD-L1

ATEZOLIZUMAB

新类型抗癌药Tecentriq(atezolizumab)是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂:用于膀胱癌新靶向治疗。
 
適應癥:
    局部晚期或轉移尿路上皮癌患者(壹種最為常見的膀胱癌):
(1)含鉑化療期間或後有疾病進展
(2)用含鉑化療新輔助或輔助治療12個月內有疾病進展
 
獲批日期:
    轉移性尿路上皮癌:2016年6月1日
 
    Atezolizumab是壹個單克隆抗體結合至PD-L1和阻斷它的與PD-1和B7.1受體兩者相互作用。這個釋放PD-L1/PD-1介導的免疫反應的抑制作用,包括抗腫瘤免疫反應的活化無誘導抗體依賴細胞細胞毒性。在同源小鼠腫瘤模型中,阻斷PD-L1活性導致腫瘤生長減低。

其他正在審批的藥物:
 
        Durvalumab
        (III期臨床)
 
適用:
    正在或已經接受標準鉑類藥物化療後腫瘤仍舊發展的PD-L1陽性轉移性或不可進行手術切除的膀胱尿路上皮癌患者。
 
    FDA已授予阿斯利康PD-L1免疫療法durvalumab(MEDI4736)治療PD-L1陽性轉移性尿路上皮膀胱癌(UBC)的突破性藥物資格(BTD)。此次BTD是基於durvalumab壹項I期臨床試驗(Study 1108)的早期臨床數據。
 
        Avelumab
       (III期臨床)
 
    目前avelumab已經在非小細胞肺癌、梅克爾細胞瘤、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤等多種實體瘤開展臨床試驗。
 
    Aveluma(MSB0010718C)是壹種人源的抗PD-L1單抗,通過特異性結合PD-L1,抑制免疫檢查點PD-1/PD-L1通路,使T細胞活化,激活免疫系統,從而發揮抗腫瘤作用。
 
    avelumab臨床發展計劃現在包括超過1400名接受治療的患者,超過15種腫瘤,包括乳腺癌,胃癌/胃食管交界處癌,頭頸部癌,MCC,間皮瘤,黑色素瘤,非小細胞肺癌,卵巢癌,腎癌和尿路上皮癌癥(例如膀胱癌)。
 
    (FDA)授予avelumab突破性療法認定。
 
    avelumab是壹個研究性人體anti-PD-L1 IgG1單克隆抗體,對在壹前壹後的化療方案中有所改善的轉移性默克爾細胞癌(MCC)患者進行突破性療法設計。